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審評審批改革助力中國藥物創(chuàng)新走向國際
今年7月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則(征求意見稿)》(簡稱“《指導原則》”)，引起市場廣泛關注。
但事實上，自2015年起，以臨床價值為導向的藥物研發(fā)和創(chuàng)新就已經(jīng)成為國家藥監(jiān)局藥品審評審批改革的一項重要內(nèi)容。并且，不管是《藥品管理法》還是《藥品注冊管理辦法》，均有提出藥物創(chuàng)新應以臨床價值為導向。
而藥監(jiān)局此次出臺的《指導原則》也早就醞釀已久。
25日，在“第六屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會”上，國家藥監(jiān)局藥品審評中心副主任周思源通過題為《以臨床價值為導向的藥物研發(fā)和科學監(jiān)管》的主旨演講，詳細介紹了在過去六年中，藥品審評審批改革取得的一系列成果，以及出臺本次《指導原則》的背景。
以下為華爾街見聞整理的報告內(nèi)容：
審評審批改革助力中國藥物創(chuàng)新走向國際
1、消除積壓
六年前(2015年)，藥品審評審批面臨的最大困難就是審評不正常，注冊申請存在大量積壓。而通過這六年的努力，我們消除了積壓，讓審評走向正?；?/p>
2019年至2021年8月底，審評中心一共受理了注冊申請25535件，審結注冊申請25120件，任務進出平衡差在1.6%左右，近三年任務進出量基本平衡。正因為積壓件的消除，才為藥物創(chuàng)新創(chuàng)造了空間。
2、藥品注冊分類改革—提升研發(fā)標準
2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號)，開始了藥品注冊分類改革。
藥品注冊分類改革首先提升的是藥品的研發(fā)標準。比如按照新分類要求，在物質(zhì)基礎原創(chuàng)性和新穎性基礎上，強調(diào)臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢;對仿制藥的審評審批，則強調(diào)與原研藥品質(zhì)量和療效的一致。
與此同時，原分類標準也有了升級。按照要求，原分類化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評的，均須開展一致性評價。
3、建立了研發(fā)與審批過程中的溝通交流機制
截至2021年8月底，共接到了3000多件來自企業(yè)的溝通交流的申請，還有近300件通過會議的方式進行溝通交流的申請，推動了藥品的研發(fā)和創(chuàng)新。
4、建立了臨床試驗申請默示許可制度
臨床試驗申請默示許可制度的實施，使臨床試驗申請平均審評用時從2015年的16個月壓縮至50天。
近3年，受理臨床試驗申請4128件，審評完成3992件，其中批準1類創(chuàng)新藥臨床試驗申請2491件。
5、建立并豐富了藥品加快上市通道
自2016年2月起實施優(yōu)先審批制度，截至2021年8月底，已有784件(484個品種)注冊申請通過優(yōu)先審評審批獲批上市。
2020年7月起，新《藥品注冊管理辦法》正式實施，《藥品注冊管理辦法》主要提供了四個藥品加快上市的通道，分別是附條件批準、突破治療、優(yōu)先審評、特別審批。
截至2021年8月底，已將67件突破性治療藥物申請(共計54個品種)納入突破性治療藥物程序;55件(33個品種)注冊申請經(jīng)附條件批準上市;經(jīng)特別審批程序批準上市4個新冠疫苗。
6、大力推進技術要求國際接軌
首先是積極轉(zhuǎn)化實施ICH指導原則，ICH指導原則共63個，目前已充分實施了46個，其他指導原則預計在明年全部轉(zhuǎn)化實施。
同時，對自有指導原則進行了豐富和完善。截至2021年8月，藥審中心已起草發(fā)布指導原則共318個，覆蓋了藥學、臨床、非臨床、臨床藥理、生物統(tǒng)計和多學科。
2020年，藥審中心起草發(fā)布119個指導原則，今年計劃開展指導原則制修訂108個(《指導原則》正是其中一個)。
7、中國藥物創(chuàng)新走向國際
通過這些努力，中國的藥物創(chuàng)新開始走向國際。
從2015年到2021年8月，國家藥監(jiān)局一共批準上市72個創(chuàng)新藥，其中4個品種是中美雙報。特別是近兩年，批準上市的創(chuàng)新藥數(shù)量有明顯提升，去年是20個，今年到目前為止已經(jīng)達到25個。
但在這樣一個成績之下，我們也能看到自己與他人的差距。美國FDA在2018年至2020年期間批準了160個創(chuàng)新藥，與之相比，我們的First-In-Class新藥還很少。而從治療領域分布來看，我們的治療領域也還不夠多樣化。
藥品創(chuàng)新應關注患者需求，充分探索臨床價值
藥品審評審批改革迄今已過6年，但到現(xiàn)在為止，我們依然沒有擺脫重復申請帶給我們的各種困擾。
我們也感受到從仿制藥審評到創(chuàng)新藥的審評，無論是監(jiān)管機構還是業(yè)界仍然面臨一些挑戰(zhàn)。我們的藥物創(chuàng)新需要更加重視患者的需求，要對臨床價值給予關注，要充分探索臨床價值，讓我們藥物創(chuàng)新更上一層樓。
目前，國內(nèi)藥物創(chuàng)新主要有以下幾個特點：
1、藥物創(chuàng)新仍集中在少數(shù)幾個治療領域
非官方統(tǒng)計顯示，國內(nèi)心血管疾病患者約3.3億，糖尿病患者約1.3億，成人哮喘患者約0.45億，慢性肝病4.47億，慢性腎病患者1.3億，腸胃病患者1.2億，皮膚病患者1.5億。但是，近5年我國開展的臨床試驗研究有60%集中在抗腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病。
2018年到2021年8月，NMPA批準創(chuàng)新藥64個，其中抗腫瘤藥物和抗感染/病毒藥物占比達到58%。2020年，F(xiàn)DA批準的53款新藥中，21個是抗腫瘤藥，占比40%，另外31個(58%)則落在罕見病領域。
我們對罕見病和兒童用藥研發(fā)的關注還不夠。
2、研發(fā)基礎相對薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題較為突出
除了抗腫瘤藥研發(fā)扎堆以外，我們的新藥研發(fā)還存在一個特點，即基礎研究相對薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題突出。
以PD-1/PD-L1為例，截至目前，CDE共受理PD-1注冊申請276件，涉及申報企業(yè)42家;PD-L1注冊申請148件，涉及申報企業(yè)29個。其中有企業(yè)最多申請了59個受理號，還有企業(yè)申請的適應癥最多達到了33個適應癥;PD-L1方面，有企業(yè)最多申請了61個受理號，涉及的適應癥有54個。如果將兩者申請的適應癥進行整合，可以看到一共涉及18個瘤種，而肺癌多達155個受理文號，涉及42家企業(yè)。
由此可見，大量的臨床研究資源都集中在了PD-1和PD-L1。
3、對臨床價值的探索還不夠充分
在開展臨床前的藥效學研究的時候，不能充分了解目標疾病的發(fā)病機制、流行病學、現(xiàn)有治療手段及其優(yōu)缺點等;缺乏主動針對安全性發(fā)現(xiàn)的分析和評價，更多的是依賴于監(jiān)管機構的評估。
在臨床研究方面，對臨床價值的探索和確定，同樣不能提供全面的支持和證據(jù)。比如在探索性臨床研究階段時，缺乏對早期探索性臨床研究重要性的認識，對關鍵性臨床研究的支持性證據(jù)偏弱。另外，在關鍵性臨床試驗設計環(huán)節(jié)，與早期探索性臨床研究之間邏輯關系弱，證據(jù)鏈不完整。而在產(chǎn)品上市后，則缺乏對有效性和安全性的進一步探索等。
與此同時，臨床研究的標準較低。比如我們對臨床研究的規(guī)劃和設計，更多是出于臨床注冊的目的，而不是基于對臨床價值的探索。
另外，歐美監(jiān)管機構通常要求開展兩項關鍵性臨床試驗支持注冊上市，而現(xiàn)在國內(nèi)只需要開展一項關鍵性臨床試驗。
因此，企業(yè)要將臨床價值作為藥物研發(fā)和評價的核心，包括：
1、藥物創(chuàng)新應全面關注各個治療領域的臨床需求，比如罕見病、兒童用藥、中藥等。
2、藥物研發(fā)是一個發(fā)現(xiàn)、探索、確證臨床價值的過程。確定臨床的有效性和安全性是基礎，還應關注其在現(xiàn)有治療體系中的特點、地位以及是否滿足患者的需求，要真正以患者為中心，給患者提供有臨床價值的治療。
3、要通過高標準、高質(zhì)量、高效率的臨床研發(fā)為臨床價值的評估提供全面、科學的證據(jù)。
與產(chǎn)業(yè)界一樣，審評機構也需要堅持以患者為中心，以臨床價值為導向鼓勵藥物的創(chuàng)新和發(fā)展，包括：
1、要按照藥物研發(fā)創(chuàng)新的規(guī)律及國際通行標準，進一步完善藥品審評標準，以適應藥物創(chuàng)新的需要。
2、嚴格審評要求。特別是針對目前藥物創(chuàng)新存在的臨床價值探索不充分，采用低標準評估臨床價值，臨床價值評估的依據(jù)不科學、不充分的問題，盡快建立和完善研發(fā)和審評標準，以適應藥物創(chuàng)新的需要。
通過這些調(diào)整，發(fā)揮好審評標準“指揮棒”的作用;以臨床價值為導向，高標準嚴要求，推動中國的藥物創(chuàng)新真正成為國際認可的“全球新”，完成從量變到質(zhì)變的過程。
