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觀點(diǎn)：一款新藥在美國試驗(yàn)被叫停，會(huì)被中國醫(yī)保勸退嗎？
圖/unsplash
(資料圖)
越來越多的創(chuàng)新藥尋求出海合作，然而這不是終點(diǎn)，也并非坦途。
2023年2月16日，生物藥企諾誠健華（688428.SH）披露，收到跨國藥企渤健的通知，雙方的一款藥品海外授權(quán)（license out）合作，宣告終止。
合作的藥品是諾誠健華的奧布替尼，已在國內(nèi)上市，并納入醫(yī)保目錄。渤健獲得該藥物在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利等。如今交易半途終止，業(yè)內(nèi)稱諾誠健華遭“退貨”。
由于觀察到肝損傷病例，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停了奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的II期臨床研究。業(yè)內(nèi)多有猜測(cè)這是兩者合作終止的源頭。不過，諾誠健華回應(yīng)《財(cái)經(jīng)·大健康》，“兩者之間沒有關(guān)聯(lián)。”
隨著雙方合作終止，諾誠健華“重獲”這些全球權(quán)利。
對(duì)于“重獲”，投資者不買賬。消息一出，2月16日諾誠健華在科創(chuàng)板跌了18.37%，港股諾誠健華（9969.HK）跌27.34%。截至2月20日收盤，該公司科創(chuàng)板、港股股價(jià)仍然低迷。
雙方的合作中，渤健打給諾誠健華的首付款是1.25億美元，已全額支付。2月17日，諾誠健華回應(yīng)投資者，上述協(xié)議終止后，不會(huì)影響該協(xié)議首付款1.25億美元及其他相關(guān)已確認(rèn)收入，不會(huì)對(duì)現(xiàn)有研發(fā)管線及商業(yè)化產(chǎn)品造成重大影響。相關(guān)權(quán)益過渡將在90日內(nèi)完成。
諾誠健華方面對(duì)“退貨”一說表示并不完全認(rèn)同，表示雙方交易是從法律層面上“便利而終止”(Terminate for Convenience)。此次涉事品種奧布替尼已于2021年底納入國家醫(yī)保目錄，諾誠健華回應(yīng)《財(cái)經(jīng)·大健康》，此番風(fēng)波不會(huì)影響該品種的醫(yī)保存續(xù)。
被美國FDA叫停的試驗(yàn)
一年半前，2021年7月，渤健和諾誠健華的這一合作很風(fēng)光。1.25億美元首付款，最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款。這筆首付款讓2021年諾誠健華營業(yè)收入暴增至10.43億元。
然而，兩個(gè)月前，2022年12月24日諾誠健華披露，美國FDA叫停了奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的II期臨床研究。是因?yàn)橛^察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷的病例，患者在停用奧布替尼后，監(jiān)測(cè)肝損傷的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值升高均可逆轉(zhuǎn)。
最終，四天前，兩家確定分手。
截至2022年12月24日，上述該臨床研究已完成了大部分的受試者招募。美國以外地區(qū)的招募暫停，完成超過70天研究的受試者繼續(xù)參與研究，使用奧布替尼70天或更短的受試者中止用藥。
對(duì)于奧布替尼II期研究是否有可能恢復(fù)進(jìn)行，2月20日諾誠健華相關(guān)人士稱，目前公司正和美國FDA積極溝通，1月份已經(jīng)提交了多發(fā)性硬化臨床試驗(yàn)方案調(diào)整。
美國FDA已批準(zhǔn)的治療多發(fā)性硬化癥的26個(gè)治療藥物中，其中24個(gè)治療藥物的說明書中，包含了諸如“肝毒性”“肝損傷”“肝功能損害”“肝毒性”“自身免疫性肝炎”等不良反應(yīng)的描述。已經(jīng)上市的多數(shù)有關(guān)多發(fā)性硬化癥的治療藥物，也需要定期進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶水平監(jiān)測(cè)，以預(yù)防潛在肝功能相關(guān)副作用。
諾誠健華方面表示，奧布替尼在此前的臨床試驗(yàn)中，安全性良好，不良反應(yīng)大部分是1-2級(jí)。
奧布替尼除多發(fā)性硬化癥，目前還開展了針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，以及用于原發(fā)性血小板減少癥、用于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的II期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。
諾誠健華對(duì)奧布替尼很重視，這是該公司第一款上市的藥物，是主要產(chǎn)品。在國內(nèi)上市獲批的適應(yīng)癥是淋巴瘤領(lǐng)域，屬于1.1類新藥，獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)支持。
2023年2月16日諾誠健華披露，奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥的II期臨床研究，公司預(yù)計(jì)二季度會(huì)公布中期分析結(jié)果。
在中國，醫(yī)保報(bào)銷不受影響
不少中國的患者，已經(jīng)使用過奧布替尼。
2021年底，奧布替尼被納入國家醫(yī)保目錄，帶來銷售額持續(xù)快速增長。2022年第三季度，奧布替尼銷售額為1.83億元，相較第二季度環(huán)比增長64%。2022年1月-9月，奧布替尼銷售額為4億元，較上年同期增長129%。
奧布替尼能在兩年前獲批上市，得益于國家藥監(jiān)局的優(yōu)先審評(píng)。
優(yōu)先審評(píng)審批的范圍包括使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。申請(qǐng)時(shí)，基于當(dāng)時(shí)兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性及有效性數(shù)據(jù)，奧布替尼按“具有明顯治療優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新藥”納入優(yōu)先審評(píng)程序。在2020年12月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于治療兩項(xiàng)血液腫瘤治療——復(fù)發(fā)或難治性MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）和復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）。
不過，這個(gè)批準(zhǔn)所附的條件是，諾誠健華需要在奧布替尼上市后完成III期確證性臨床試驗(yàn)后，才能獲得完全批準(zhǔn)。截至2022年11月，確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
作為對(duì)比，2021年上半年，進(jìn)醫(yī)保之前，奧布替尼銷售收入1.01億元；進(jìn)醫(yī)保后，2022上半年，奧布替尼實(shí)現(xiàn)營收2.17億元，同比增長115%。
對(duì)于后續(xù)醫(yī)保情況，考慮到奧布替尼針對(duì)的適應(yīng)癥很多，海外涉及肝損傷風(fēng)波的是自身免疫性疾病適應(yīng)癥，諾誠健華方面回應(yīng)《財(cái)經(jīng)·大健康》記者稱，“淋巴瘤和自免是兩個(gè)不同領(lǐng)域，目前奧布替尼在國內(nèi)獲批的是淋巴瘤適應(yīng)癥，完全不會(huì)影響醫(yī)保存續(xù)”。
由于奧布替尼在中國適應(yīng)癥屬于淋巴瘤領(lǐng)域，而海外肝損傷風(fēng)波則屬于自身免疫性疾病的治療，這是兩個(gè)不同的領(lǐng)域，由此，諾誠健華方面回應(yīng)稱，目前不需要向中國藥品監(jiān)管部門補(bǔ)充提供新的數(shù)據(jù)。
此前，跨國公司賽諾菲的BTK抑制劑Tolebrutinib，同樣因肝損傷問題，III期研究被美國FDA暫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。
后續(xù)賽諾菲調(diào)整了臨床試驗(yàn)方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對(duì)患者肝功能的檢測(cè)頻率。調(diào)整后的Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)得以繼續(xù)招募患者。
諾誠健華方面認(rèn)為，基于奧布替尼在多種自身免疫性疾病臨床試驗(yàn)中取得的臨床數(shù)據(jù)，公司對(duì)此款藥物依然充滿信心，并將加速推進(jìn)全球臨床開發(fā)。
手握突破性療法，依然無法扭虧
作為諾誠健華的首款商業(yè)化產(chǎn)品，奧布替尼可以說是“一藥撐起半邊天”。
根據(jù)諾誠健華2022年三季報(bào)數(shù)據(jù)，奧布替三季度銷售額為4億元，總營收4.4億元，也就是說，奧布替尼這一款藥物的創(chuàng)收，占公司營收比重約九成。
諾誠健華方面稱，此次風(fēng)波后，奧布替尼國內(nèi)的市場(chǎng)拓展并不受影響。
作為一家未盈利的生物藥企，1月底，諾誠健華的財(cái)務(wù)部門初步測(cè)算，2022年虧損規(guī)模在9.1億元左右，與上一年同期相比，虧損增加1309.8%。諾誠健華與上年相比，2022年研發(fā)投入增長約27%，加上人民幣對(duì)美元匯率波動(dòng)，多因素導(dǎo)致虧損擴(kuò)大。
截至2021年12月31日，諾誠健華組建了超過230人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，全面推廣奧布替尼，覆蓋全國數(shù)百家醫(yī)院。此次與渤健合作終止后，諾誠健華表示，接下來會(huì)繼續(xù)尋找合作伙伴。
即便是國內(nèi)市場(chǎng)，奧布替尼也面臨著強(qiáng)勁對(duì)手。截至2021年年底，在中國獲批上市的BTK抑制劑共三款，除奧布替尼，還有強(qiáng)生公司的伊布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼，獲批時(shí)間分別在2017年8月和2020年6月，比諾誠健華都早。
三款藥的獲批適應(yīng)癥相仿，而且均進(jìn)入了醫(yī)保。在2021年，中國市場(chǎng)銷售額是強(qiáng)生公司的伊布替尼最高，9.48億元，澤布替尼6.45億元，而諾誠健華的奧布替尼銷售額較低，2.15億元。按2021年中國市場(chǎng)份額來看，強(qiáng)生公司占比過半，而諾誠健華的奧布替尼市場(chǎng)占比11.9%。
況且，與跨國藥企達(dá)成合作又被退回，時(shí)常會(huì)發(fā)生，與其他合作終止案例相比，諾誠健華不算慘。
2022年12月1日，跨國藥企禮來稱，公司已終止了信迪利單抗在中國以外地區(qū)的協(xié)議，并在10月份將該權(quán)益重新交還給信達(dá)生物。
這件事始于兩年前，2020年8月，禮來與信達(dá)生物進(jìn)一步擴(kuò)大信迪利單抗的合作范圍，禮來支付2億美元的預(yù)付款，并承諾潛在里程碑付款8.25億美元，獲得信迪利單抗中國境外獨(dú)家權(quán)利。隨后，2021年3月，禮來向FDA遞交上市申請(qǐng)。
2022年3月24日，美國FDA未批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的新藥上市申請(qǐng)，原因是，禮來僅使用了信迪利單抗在中國地區(qū)進(jìn)行的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，也就是說，將實(shí)驗(yàn)療法與過時(shí)的方案進(jìn)行比較。
因?yàn)楸痪芙^，信達(dá)生物未獲得任何潛在里程碑付款。
中國生物醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成大額海外授權(quán)的案例將越來越多，意外也許會(huì)經(jīng)常性發(fā)生，但是海外授權(quán)是條好的通路。
最近就接連成就兩樁。2月13日，恒瑞醫(yī)藥公告與TREELINE BIOSCIENCES達(dá)成協(xié)議；同日，石藥集團(tuán)發(fā)布公告，附屬公司巨石生物已與Corbus Pharmaceuticals訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議；2月14日，和鉑醫(yī)藥也宣布與Cullinan Oncology簽訂授權(quán)及合作協(xié)議。
一位投資人告訴《財(cái)經(jīng)·大健康》，整體而言，對(duì)這類交易有充足的信心，但是這份信心的前提就是，中國生物醫(yī)藥企業(yè)的水準(zhǔn)要足夠好，得有充分的能力嵌入到全球產(chǎn)業(yè)鏈之中。
